中新健康|第三次被FD《A退回:恒瑞医药》到底出了什么问题?
中新网北京7月16日电(记者 赵方园)恒瑞医药旗下核心肝癌一线疗法“双艾”组合的赴美上市进程再度遭遇挫折。近日,恒瑞医药对外披露,其用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌的“双艾”方案——即卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合应用,其生物制品上市许可申请(BLA)再度收到美国食品药品监督管理局(FDA)发出的完整回复信(CRL)。
此番波折已是“双艾”组合第三次遭到FDA的审批延迟。根据恒瑞医药此次公告,2026年4月,该公司阿帕替尼相关生产设施接受了FDA依据现行药品生产质量管理规范(cGMP)展开的现场核查,而本次CRL正是围绕此次检查中发现的观察项所产生。恒瑞医药强调,此次CRL并未涉及临床研究数据、安全性或有效性问题,未来将积极携手美国合作伙伴Elevar Therapeutics展开深入沟通,以厘清后续申报策略。值得留意的是,本次涉及的申报场地已于2025年顺利通过欧盟方面的相关检查。
回望这一历经波折的出海征程:该疗法早在2023年1月便已获得中国批准,一度被视作恒瑞医药自主进军国际市场的标志性尝试。2023年7月,恒瑞医药凭借覆盖全球13个国家及地区、涵盖95家研究中心的国际多中心III期CARES-310研究数据,首次向FDA递交“双艾”组合的BLA申请并获受理。同年10月,恒瑞医药将“双艾”组合在大中华区及韩国以外的全球独家开发与商业化权益授予了Elevar Therapeutics(为韩国HLB旗下子公司)。然而,审批进程并未如预期般顺利推进。
2024年5月,恒瑞医药首度收到CRL。FDA在回复中信中指出,由于生产场地检查中发现缺陷,加之部分国家的旅行限制致使项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查无法完整执行,该申请无法在规定的审查时限内获得批准。同年10月,恒瑞医药宣布已重新向FDA提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌一线治疗的适应症上市申请,并顺利获得受理。2025年3月,恒瑞医药再次收到CRL,FDA仍针对PD-1生产场地的现场检查提出了额外的整改要求。
截至目前,恒瑞医药尚无一款自主研发的创新药获得FDA的正式上市批准,不过国内已有若干企业率先实现突破。例如,2025年7月,迪哲医药的舒沃替尼获得FDA批准上市,成为中国首个完全自主研发并在美国获批的全球首创新药;2026年6月,海思科研发的1类静脉麻醉创新药环泊酚注射液同样获批,该药物由此成为迈向国际市场的静脉麻醉原研创新药。“双艾”组合在美国市场的反复受挫,亦为竞争对手赢得了宝贵的窗口期。
放眼当前海外主流疗法,市场格局已日趋稳固:罗氏的T+A方案凭借先发优势牢牢占据市场基本盘;阿斯利康的STRIDE方案则以“无化疗双免”的差异化定位实现精准卡位;百时美施贵宝(BMS)的O+Y双免方案凭借强劲的生存期数据有望在高端市场抢占一席之地。各家疗法各具特色,竞争壁垒已初步成形。更为引人注目的是,国内创新药企正竞相加速布局。信达生物的IBI310联合信迪利单抗肝癌疗法,临床中位总生存期(OS)已高达44.0个月;安罗替尼联合派安普利单抗方案同样实现了无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)双终点的阳性结果。尽管这些方案尚未冲刺FDA审批,但未来有望对海外市场份额形成分流效应。
暑{期出游“尝鲜”当心寄生}虫入口
一则医学病例日前登上社交平台热搜,引发广泛关注:一位常年以生腌淡水鱼为食的陈先生,因胆道结石住院接受手术,医生竟在其结石表面发现一条长达7毫米的活体肝吸虫。眼下正值暑期出游高峰,医学专家发出警示——南方地区备受追捧的生腌淡水鱼、醉虾醉蟹、凉拌螺肉等风味佳肴,暗藏着不容忽视的健康隐患,即食源性寄生虫感染。若出现相关不适症状,务必主动向医生说明旅居和饮食经历,并及时接受寄生虫筛查。
肝吸虫,学名华支睾吸虫,是我国分布范围最广、感染人数最多、危害最为隐匿的食源性寄生虫之一。其成虫形态纤细修长,呈淡黄褐色,外形酷似葵花籽,寄居在人体肝脏的各级胆管内,依靠胆管黏膜分泌物维持生存与繁殖。
人体不过是肝吸虫的“终末宿主”,其繁复的生命周期包含三个关键阶段:虫卵随感染者的粪便排出,进入河流或池塘后,先行侵入淡水螺体内完成初步发育;随后,成熟的尾蚴脱离螺体,穿入草鱼、鲤鱼、麦穗鱼及淡水虾等水产的肌肉和皮下组织,形成具有感染性的囊蚴——这是威胁人体的核心环节;当人生食或半生食携带囊蚴的淡水鱼虾后,囊蚴进入消化道,穿透肠壁,经由门静脉系统抵达肝脏胆管,大约一个月即可蜕变为成虫,并开始持续排卵。
肝吸虫成虫可在人体内寄居长达10至30年,对肝胆系统造成持续、缓慢且隐蔽的损害。感染初期往往缺乏剧烈疼痛或急性症状,但经年累月之下,肝胆功能将被逐步侵蚀殆尽。
就新闻中的案例而言,患者体内的肝吸虫附着在胆道结石表面,这表明虫体和虫卵已成为结石形成的核心因素。这是一例典型的长期慢性重度感染:多年间频繁摄入生腌淡水鱼,大量囊蚴不断入侵体内,虫体、虫卵与炎症渗出物长期积聚,最终催生胆管结石,而寄生虫随结石共生,持续引发炎症损伤。
结合临床经验观察,暑期出行中,高风险饮食行为主要可归纳为三类。其一,特色生食:例如鱼生、生腌虾、生腌鱼、盐水浸泡的淡水鱼等。其二,半生不熟的烹饪方式:涮火锅时仅将鱼片涮烫数秒,清蒸淡水鱼火候欠缺,或烧烤淡水鱼虾时外层焦脆而内部仍生。其三,辅助食材风险:用生鱼榨汁,或制作生鱼粥时鱼肉仅经简单滚烫处理。
值得警惕的是,肝吸虫囊蚴生命力极为顽强,即便用高浓度白酒、食醋或芥末浸泡数小时,也无法将其杀灭。仅靠蘸料短时接触,完全达不到杀虫目的,充其量只能掩盖腥味,毫无防护功效。少量摄入囊蚴时,人体可能处于隐性感染状态,无明显不适,但虫体长期滞留在肝胆系统中,会悄然损伤胆管;若反复多次食用,虫体负荷将不断累积,数年后可能逐步发展为胆管增厚或结石形成。
那么,生食海鱼就绝对安全吗?事实并非如此。海鱼同样可能携带异尖线虫或受到细菌污染,生食亦可诱发急性胃肠道绞痛、呕吐等症状。因此,无论淡水鱼还是海鱼,生食均伴随着不可忽视的健康风险。
肝吸虫病的临床表现颇为复杂多样,其病程通常可分为几个阶段。在轻度或隐匿期,体内仅有少量虫体寄生,无特异性急性症状,可能出现持续性乏力、午后上腹隐胀、食欲减退、厌食油腻、偶发轻微恶心等表现,临床上极易被误诊为慢性胃炎或疲劳综合征。多数患者甚至毫无异样感,仅在体检时发现肝功能轻度异常。
急性期一般出现在感染后2至4周。若一次性摄入大量囊蚴,虫体发育对胆管的刺激将引发全身过敏反应与胆道炎症同时爆发,症状表现为持续性发热、右上腹持续性刺痛或胀痛、肝脏肿大伴压痛、皮肤和巩膜轻度黄染。抽血化验可见嗜酸性粒细胞显著升高,这是寄生虫感染的标志性指标。
进入慢性或晚期阶段,虫体在数十年间持续刺激胆管黏膜,最终诱发器质性病变:反复发作的胆管炎、胆结石、肝内胆管壁增厚逐渐演变为胆汁性肝硬化,甚至发展为胆管癌。儿童若长期感染,将妨碍肝脏的消化代谢与营养吸收功能,导致身高体重发育迟缓,智力发育也可能受到轻微波及。
并非所有感染肝吸虫者都会呈现明显临床症状,但以下几类高危人群需格外提高警觉。短期高危人群主要指暑期前往两广、福建、湖南、江西等肝吸虫流行地区,食用了生腌或鱼生的游客,尤其是儿童和青少年群体。长期高危人群则包括常年网购淡水生鲜、习惯性生食淡水水产的人士,以及南方水乡的本地居民。基础病高危人群涵盖患有胆结石、慢性胆囊炎或有过胆道手术(包括胆囊切除)经历者。不少人误以为切除胆囊就能杜绝肝吸虫病,实则肝吸虫主要寄生于肝内胆管,胆囊摘除并不能阻断其在胆道系统中的寄生。
肝吸虫囊蚴进入人体后,需历经约4周方能发育成熟并持续排卵,因此,在生食淡水鱼虾满4周后,是进行筛查的理想时间节点。若短期内出现发热、腹痛、黄疸等急性症状,则无需等待时间窗口,应立即前往急诊就医。凡有明确旅游生食经历者,无论有无症状,均建议在4周时进行筛查。
筛查手段主要有三种。首先是粪便集卵检查,建议连续3天留取粪便送检,因虫卵排放具有间歇性,单次检测容易漏诊。其次是血清抗体检测,即肝吸虫IgG抗体检测,仅适用于初筛,无法区分现症感染与既往感染,若呈阳性,还需辅以粪便集卵检查加以确诊。最后是腹部B超,可观察肝内胆管是否增宽、管壁是否增厚,或呈现特征性的“双轨征”(虫体刺激胆管壁增厚所致),部分患者还能发现胆管内泥沙样结石或微小虫体回声。
需要特别提醒的是,怀疑感染肝吸虫者切勿自行服用驱虫药。吡喹酮虽是临床一线驱虫特效药,但绝不能作为预防性药物擅自使用。该药可能引发一系列不良反应,如头晕头痛、恶心呕吐、心慌心悸、皮肤瘙痒过敏等,重度过敏者甚至会出现皮疹和喉头水肿。此外,孕期全阶段及哺乳期女性,以及严重肝肾功能衰竭、严重心律失常患者,均禁用此药。
对于确诊或高度疑似肝吸虫感染的患者,应由医生依据虫体负荷和肝胆损伤程度制定个体化治疗方案(通常为单剂或短程治疗,治愈率较高),并规范服药。需要明确的是,治疗肝吸虫不会产生终身免疫抗体,即便体内虫体被彻底清除,再次生食携带囊蚴的淡水鱼虾,依然会面临二次感染的威胁。
在某些情况下,肝吸虫感染可能引发急症,必须高度警惕。若在生食淡水鱼虾后,同时出现以下症状中的两种或以上,则高度提示急性梗阻性胆管炎:持续寒战高热、全身皮肤和巩膜黄染、右上腹剧烈绞痛、恶心呕吐无法进食。此时应立即就医,延误治疗可能导致感染性休克、化脓性胆管炎等危及生命的严重后果。
暑期南方之行,既要尽享美食,又需守住安全底线,务必牢记以下六条饮食“防虫”准则。第一,管住嘴:在肝吸虫流行区内,坚决不食用未经煮熟的淡水鱼虾。第二,生熟分开:若在民宿自行烹饪,应严格区分生食与熟食的处理流程;条件有限时,切过生鱼的刀具和砧板须彻底清洗消毒后方可接触熟食或水果。处理完水产品后,务必用肥皂和流水洗手,防止手上残留的囊蚴入口。第三,主动告知:返程后若出现乏力、腹痛、黄疸等症状,就医时务必主动向医生说明南方旅居史和饮食史。第四,同行共查:全家若共同食用了生腌或鱼生,无论大人儿童有无不适,建议返程后同步进行寄生虫筛查。儿童脏器娇嫩,感染后的损伤更加隐蔽。第五,注意时间窗:生食后2至4周可能出现急性期表现,1至2个月内若有不明原因的肝胆不适,均需及时回顾饮食经历。第六,定期随访:确诊肝吸虫感染并完成驱虫治疗者,治疗结束1个月后需复查粪便虫卵及肝脏B超,确认驱虫是否彻底、胆管损伤有无恢复。
除了肝吸虫,在南方湿热环境中,还有数种食源性寄生虫也常常借特色美食之机“偷袭”游客,同样不可小觑。肺吸虫主要藏身于淡水溪蟹和东北蝲蛄体内,囊蚴分布于蟹肉和蟹钳之中。典型临床表现为反复咳嗽、咳出铁锈色似烂桃样的血痰、持续性胸痛,极易被误诊为肺结核。虫体还可穿透人体组织游走,在皮下形成无痛性滑动结节,甚至侵入中枢神经系统,引发反复头痛、癫痫抽搐。需要强调的是,白酒浸泡无法杀灭肺吸虫囊蚴,必须经高温彻底烹熟方可食用。
广州管圆线虫则藏匿于福寿螺、田螺和非洲大蜗牛体内,典型症状为剧烈“电钻样”头痛、颈部僵硬、喷射性呕吐、持续发热,重症患者可出现意识模糊乃至昏迷。福寿螺是高危载体,切勿食用凉拌或爆炒未熟的螺肉。姜片虫附着于菱角、荸荠(马蹄)、莲藕等水生植物表面,典型表现包括慢性腹痛、反复腹泻、面部四肢浮肿、缺铁性贫血,儿童重度感染会导致消瘦和生长迟缓。水生植物最好削皮或煮熟后食用,切勿用牙齿啃咬外皮。
65种药《品开启竞价 集采规则升级实现多方》“共赢”
7月31日,第十二批国家组织药品集中带量采购报价信息公开大会在上海举行,此次集采共纳入65个品种,预计当晚将公布拟中选结果。本次采购覆盖了哪些治疗领域?
据国家医保局披露的信息,这轮集采纳入的品种数量创下历史新高,其中包括沙格列汀二甲双胍缓释控释剂型、麦考酚钠口服常释剂型及维生素B6注射剂等临床常用且销量可观、市场竞争充分的成熟药品。以维生素B6注射剂为例,该药主要用于维生素B6缺乏症的预防与治疗,也可辅助应对妊娠期、放射病及抗癌药物引发的呕吐以及脂溢性皮炎等病症。
从整体来看,此次集采的品种覆盖了代谢性疾病、心血管系统疾病、消化系统疾病、肿瘤疾病等多个治疗领域,共有4.5万家医药机构填报采购需求量,参与企业超过500家。
按照本次集采规则,现场开标分为两个阶段:上午10:30起进行报价信息公开,预计下午15:30左右产生第一阶段的拟中选结果。随后,未中选的企业可依据“复活”机制,按照规则二(接受最高拟中选价)或规则三(未入围但报量超均值)依次生成拟中选企业。采购周期自中选结果执行之日起至2029年12月31日止。
总体而言,第十二批集采依然坚持“稳临床、保质量、反内卷、防围标”的总体原则,但在防范极端低价扰乱正常报价秩序、丰富临床用药选择以及强化集采药品质量保障等方面,进行了更为深入的完善与加强。
本次参与集采的药企数量庞大,部分品种的竞争态势异常激烈。根据国家组织药品联合采购办公室7月28日发布的企业信息表,维生素B6注射剂、伏诺拉生口服常释剂型、比索洛尔氨氯地平口服常释剂型及尼卡地平注射剂的竞标企业均超过30家,其中维生素B6注射剂的参与企业多达49家。
在“反内卷”层面,此次集采进一步优化了竞价规则。具体方案之一是科学识别过低的非正常报价。自第十一批集采起,价格锚点已被设定为控制入围企业最高中选价的重要参考。本次集采的锚点设置为“最低报价”与“入围均价下浮一个标准差”两者中取较高值。最低报价不得干扰其他企业的报价边界,同时规则也力图避免因超低报价引发的恶性竞争。
此次集采的锚点价分为两个档位:若最低报价低于“入围均价下浮两个标准差”,则该报价不占中选名额,也不给予“带量”数量保障,从而防范企业在缺乏合理成本支撑时,通过极端压价手段抢占中选资格和份额。国家医保局昨日再度发布提示,呼吁企业理性报价、量价相宜。
在“稳临床”方面,此次集采允许“按厂牌报价”,即具体采购可依据医疗机构的临床实际情况灵活确定。值得关注的是,以原研药为主的参比制剂新增了“不带量复活”规则,企业报价只要不超过熔断锚点的3倍且低于最高有效申报价,即可直接获得拟中选资格。医疗机构可根据临床需求自主采购,业内普遍认为,这或许是对原研企业的一种积极鼓励。在竞争企业数量排名前四的品种中,除维生素B6注射剂外,伏诺拉生口服常释剂型、比索洛尔氨氯地平口服常释剂型及尼卡地平注射剂均有原研药企与仿制药企同台竞价。
自2018年“4+7”试点启动以来,国家药品集采已累计完成11批采购,成功采购490种药品。中国药科大学医药价格研究中心主任路云指出,“以量换价”有望实现患者与企业之间的双赢。路云解释称,中选药品均为质量较高的过评仿制药,真实世界证据已证明其安全性,同时节省了大量医保基金,这些资金可用于将更多国谈创新药纳入医保目录;在调整医疗服务价格方面,集采也作出了显著贡献,从更多维度支持患者获得更新、更优的创新药物和疗法;集采还倒逼企业提升药品质量、研发水平和创新能力。近年来,不少老牌大型仿制药企业也积极投身国谈创新药研发,通过开发“Me-too”“Me-better”乃至“First-In-Class”药物来稳固利润空间。
中新健康|第三次被FD《A退回:恒瑞医药》到底出了什么问题?中新网北京7月16日电(记者赵方园)恒瑞医药旗下核心肝癌一线疗法“双艾”组合的赴美上市进程再度遭遇挫折。近日,恒瑞医药对外披露,其用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌的“双艾”方案——
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