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衰老过程中，大脑“防（线”是如何失守的）
科技日报记者 罗云鹏
随着年岁渐长，人们往往察觉到记忆力的衰退、思维速度的迟缓，也更易受到诸如脑小血管病变、认知功能障碍等各类疾病的侵扰。长期以来，科学界始终在追寻一个核心谜题的答案：大脑的衰老，其最初的起点究竟藏匿于何处？
近日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所的副研究员方程与马寅仲，携手多家科研机构，在权威期刊《神经元》上刊发了突破性研究成果。研究团队发现，大脑衰老的早期阶段与血脑屏障功能的逐步失守密切相关。他们揭示了驱动血脑屏障渗漏及认知功能减退的关键信号分子——主要促进因子超家族成员2a（Mfsd2a），并阐明了其背后的调控网络，这为探索大脑衰老机制及延缓认知衰退开辟了全新视角。
在大脑与血液循环系统之间，存在着一道极为精密的防护屏障——血脑屏障。它犹如一套严苛的安检体系，精准甄别着进入大脑的物质，同时将潜在的有害成分拒之门外。然而，随着衰老进程的推进，这道屏障的严密性会逐渐下滑。一旦血液中的蛋白质等大分子渗透至脑组织内，便可能触发神经炎症、损伤脑血管，并最终导致认知能力的下降。
过往的普遍认知倾向于认为，血脑屏障的损坏主要源于内皮细胞间紧密连接的断裂，即所谓的“墙缝变宽”现象，且此类损坏通常仅发生于生命的极晚阶段。然而，研究团队通过系统追踪不同年龄段小鼠血脑屏障的通透性变化，揭示了一个新发现：血脑屏障的渗漏并非仅现身于小鼠的超老龄期，而是早在中年阶段就已悄然启动，并随年龄递增而日益加剧。尤为关键的是，这种早期渗漏首先集中出现在海马体等与学习记忆功能紧密相关的脑区。
“这一现象提示我们，衰老大脑的屏障功能衰退或许比我们预想的要来得更为提前。”方程指出，若能精准捕捉这一早期的微妙变化，便有望为延缓大脑衰老及认知退化寻得一个更早的干预切入点。
为了深挖血脑屏障早期渗漏的根源，研究团队着重比对了两种潜在的路径：其一是细胞间隙通路，即传统认知中的紧密连接破坏；其二是跨细胞通路，即物质经由内皮细胞内部的囊泡转运机制穿越血管壁的过程。
“我们的研究发现，在衰老的初始阶段，尽管血脑屏障已显现渗漏迹象，但内皮细胞间的紧密连接架构大体上依然完好。真正率先发生变异的，是脑血管内皮细胞内部的‘货物运输系统’——小窝蛋白相关的转胞吞作用显著增强。”马寅仲阐释道，转胞吞是指物质被内皮细胞膜包裹形成囊泡，从血管一侧运送至另一侧并释放的流程，这相当于细胞内部的一种主动“输送”机制。换言之，衰老早期的血脑屏障并非简单的“墙体破裂”，而更像是内皮细胞内部原本受到严格管控的“运输通道”被异常解锁，使得血液中的大分子物质更易穿越血管壁侵入脑组织。
那么，究竟是什么因素导致这些异常运输通道的开启？研究团队发现，脑血管内皮细胞中的Mfsd2a是维系低水平转胞吞作用的关键分子。它不仅承担着将二十二碳六烯酸（DHA）等有益脂质输送入脑的重任，还能有效抑制非特异性的囊泡运输。在衰老过程中，Mfsd2a的表达水平逐渐走低，而与之相关的另一蛋白质——小窝蛋白-1（Cav-1）所介导的囊泡运输却异常活跃。
为验证这一机制，研究人员借助腺相关病毒技术，在老年小鼠的脑血管内皮细胞中恢复Mfsd2a的表达，或下调Cav-1的表达水平。结果显示，异常的转胞吞现象显著减少，血脑屏障的渗漏状况也得到明显改观。“这充分表明，Mfsd2a的减少并非仅仅是血管衰老的一个伴随现象，而是推动血脑屏障早期渗漏的关键推手。”马寅仲解释道。
那么，Mfsd2a为何会在衰老进程中发生下调？通过系统筛选多种可能影响血脑屏障功能的分泌因子，研究人员锁定了一种名为转化生长因子-β1（TGF-β1）的细胞因子，它能够强力抑制脑血管内皮细胞中Mfsd2a的表达。尽管TGF-β1在发育、组织修复、炎症反应及衰老过程中都扮演着重要的调控角色，但研究显示，随着年龄增长，脑内及血液循环中的TGF-β1水平均呈上升趋势。进一步的机制剖析表明，TGF-β1通过激活脑血管内皮细胞内一连串的信号级联反应，直接抑制了Mfsd2a的基因转录，进而促进了小窝样囊泡的形成以及非特异性物质的跨细胞转运。
后续实验为此提供了有力佐证：在年轻小鼠中提升脑内或循环系统中的TGF-β1水平，能够诱导出类似衰老状态下的血脑屏障变化——Mfsd2a表达下调、脑血管内皮转胞吞增强以及屏障渗漏加剧。反之，在老年小鼠中，特异性敲除脑血管内皮细胞上的Tgfbr2受体，或采用TGF-β受体抑制剂进行短期干预，则能够恢复Mfsd2a的表达、减少异常转胞吞、改善血脑屏障的完整性，甚至在一定程度上优化部分神经行为表现。
该研究提出，衰老相关的血脑屏障破损并非单纯的结构老化，而是一个由全身性衰老信号、脑血管内皮功能失调以及神经血管单元微环境重塑共同驱动的复杂过程。其中，过度升高的TGF-β1通过抑制Mfsd2a，使得原本受到严格制约的脑血管内皮转胞吞通路异常强化，进而加速了衰老早期的血脑屏障渗漏。
“这项发现为理解衰老相关的认知功能衰退、脑小血管病以及血管性认知障碍提供了崭新的机制解释。”马寅仲表示，该研究将系统性衰老信号、神经血管完整性与认知功能下降有机串联，对于以血脑屏障渗漏为核心病理特征的脑小血管病和血管性认知障碍等疾病，具有直接的临床指导价值。
功能特点
健《康观察：“银》发互助”背后，当老龄化遇见数字化
在浙江大学医学院附属第二医院（简称浙大二院）的门诊大厅里，66岁的华贯丹身着一件醒目的红马甲，每逢周三便雷打不动地出现在这里，投身志愿服务已达十四个春秋。对她而言，这里不仅是工作场所，更是无数老年患者踏入医院大门后遇到的第一份温暖依靠。
“很多上了年纪的病人面对智能手机常常手足无措，预约时段看不清，自助设备的操作更是一头雾水。还有一些从乡下惴惴不安赶来求医的老人，往往还没见到医生，就先被这些繁复的流程拦在了外面。”华贯丹这样描述她每天目睹的场景。
当下，医疗体系正全面拥抱数字化浪潮，线上挂号、自助预约、扫码签到等智能手段无疑让就医变得高效便捷。然而，这些本应带来便利的技术，却在无形中筑起了一道令众多老年人难以跨越的“数字高墙”。
或许正是因为对同龄人那份茫然与无措感同身受，华贯丹十余年来始终坚守在门诊最前沿，以银发之龄服务银发群体，用细腻的同理心和十足的耐心，为老年病患开辟出一条温暖顺畅的就医之路。“每周三我清晨7时45分到岗，一直忙碌到下午四点。不过平日里只要医院志愿者人手不足，我也会随叫随到。”她坦言，当初投身志愿服务的初衷，不过是退休后不愿虚度光阴，想趁着身体尚健，多为他人尽一份心力。
在她看来，医院里的志愿服务绝非简简单单的指路答疑，它需要扎实的专业功底和过硬的应急本领。“医院会定期组织培训，像糖尿病识别、低血糖应急处理、急救操作流程，还有院内的紧急响应代码，这些知识我们都得熟练掌握。”长期扎根门诊一线，华贯丹早已对老年患者的就医习惯了如指掌，也由此摸索出一套专为长者量身打造的暖心服务模式。
“老年人接受新鲜事物确实需要更多时间，但接触多了会发现，他们每个人的心态也各不相同。有的老人愿意尝试学习自助挂号，我就会陪着他们，一步一步慢慢教；也有的实在学不会、或者压根不想学的，我便耐着性子反复叮嘱，尽力帮他们办妥一切。”华贯丹说，对待老人，最要紧的就是多一分包容，多一分等待。
除了日常导诊和协助长者使用智能设备外，扎实的专业训练还让她多次在门诊突发的紧急状况中从容应对。今年年初的一个清晨，距正式上岗还有二十来分钟，院区里突然传来急促的呼救声——一位患者晕倒在地，不省人事。“当时我刚好就在旁边，来不及多想，立刻按下应急按钮，触发院内的999急救预警。”华贯丹回忆道，警报一响，安保人员迅速联动，医护人员也闻声飞奔而至。与此同时，她冷静地疏导周边人群、清空急救通道，为抢救争取了宝贵时间。短短几分钟内，患者便被顺利转运至急诊接受救治。
十四年如一日的一线值守，细致入微的观察加上日积月累的专业沉淀，让她总能在危急关头稳住局面。除此之外，她还主动承担起带教新志愿者的工作，悉心帮助大家熟悉院区布局和就诊流程。
在门诊大厅里，像华贯丹这样的银发志愿者不在少数。黄依雯和程爱武两人的志愿服务生涯都已走过十五年，累计服务时长超过4000小时。“病人一句发自内心的感谢，就是我最大的慰藉。”今年73岁的黄依雯坦言，这份工作虽然没有报酬，但患者的认可和助人带来的快乐，是任何物质回报都无法比拟的精神满足。如今，她打算再坚持两年，完成自己的“第二次退休”。
58岁的程爱武则表示，家人的全力支持是她坚持公益之路的最大底气。“我丈夫本身就是医务人员，特别理解看病的难处，一直都很支持我。孩子从小跟着我一起参与志愿服务，耳濡目染间也早早懂得了乐于助人的道理。”
十多年来的坚守，日复一日地答疑引路、帮扶照料，虽然没有惊天动地的壮举，却处处洋溢着细小而温暖的善意。这群银发志愿者的默默付出，依托于浙大二院“广济之舟”志愿服务联盟这一平台。作为浙江省内首家医院志愿服务联盟，经过十五年的深耕细作，目前联盟注册志愿者已超过7500名，累计服务时长突破66.2万小时，惠及患者达2707万人次。
当前，人口老龄化与医疗数字化转型相互交织，老年群体在就医时面临的数字鸿沟与陌生焦虑，已成为普遍的社会民生问题。而这群志愿者以“银发助银发”的独特互助模式，凭借同龄人之间的同理心、岁月积淀出的耐心以及多年不变的坚守，恰如其分地填补了数字化医疗中的人文空白，也让那些原本冰冷的智能流程，多了一丝触手可及的人间温情。
“每个人都会有老去的一天。社会发展太快了，不让老年人被这个时代遗忘，需要我们每个人都伸出援手。”华贯丹如是说。
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