衰老过程中,大脑“防(线”是如何失守的)
科技日报记者 罗云鹏
随着年岁渐长,人们往往察觉到记忆力的衰退、思维速度的迟缓,也更易受到诸如脑小血管病变、认知功能障碍等各类疾病的侵扰。长期以来,科学界始终在追寻一个核心谜题的答案:大脑的衰老,其最初的起点究竟藏匿于何处?
近日,中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所的副研究员方程与马寅仲,携手多家科研机构,在权威期刊《神经元》上刊发了突破性研究成果。研究团队发现,大脑衰老的早期阶段与血脑屏障功能的逐步失守密切相关。他们揭示了驱动血脑屏障渗漏及认知功能减退的关键信号分子——主要促进因子超家族成员2a(Mfsd2a),并阐明了其背后的调控网络,这为探索大脑衰老机制及延缓认知衰退开辟了全新视角。
在大脑与血液循环系统之间,存在着一道极为精密的防护屏障——血脑屏障。它犹如一套严苛的安检体系,精准甄别着进入大脑的物质,同时将潜在的有害成分拒之门外。然而,随着衰老进程的推进,这道屏障的严密性会逐渐下滑。一旦血液中的蛋白质等大分子渗透至脑组织内,便可能触发神经炎症、损伤脑血管,并最终导致认知能力的下降。
过往的普遍认知倾向于认为,血脑屏障的损坏主要源于内皮细胞间紧密连接的断裂,即所谓的“墙缝变宽”现象,且此类损坏通常仅发生于生命的极晚阶段。然而,研究团队通过系统追踪不同年龄段小鼠血脑屏障的通透性变化,揭示了一个新发现:血脑屏障的渗漏并非仅现身于小鼠的超老龄期,而是早在中年阶段就已悄然启动,并随年龄递增而日益加剧。尤为关键的是,这种早期渗漏首先集中出现在海马体等与学习记忆功能紧密相关的脑区。
“这一现象提示我们,衰老大脑的屏障功能衰退或许比我们预想的要来得更为提前。”方程指出,若能精准捕捉这一早期的微妙变化,便有望为延缓大脑衰老及认知退化寻得一个更早的干预切入点。
为了深挖血脑屏障早期渗漏的根源,研究团队着重比对了两种潜在的路径:其一是细胞间隙通路,即传统认知中的紧密连接破坏;其二是跨细胞通路,即物质经由内皮细胞内部的囊泡转运机制穿越血管壁的过程。
“我们的研究发现,在衰老的初始阶段,尽管血脑屏障已显现渗漏迹象,但内皮细胞间的紧密连接架构大体上依然完好。真正率先发生变异的,是脑血管内皮细胞内部的‘货物运输系统’——小窝蛋白相关的转胞吞作用显著增强。”马寅仲阐释道,转胞吞是指物质被内皮细胞膜包裹形成囊泡,从血管一侧运送至另一侧并释放的流程,这相当于细胞内部的一种主动“输送”机制。换言之,衰老早期的血脑屏障并非简单的“墙体破裂”,而更像是内皮细胞内部原本受到严格管控的“运输通道”被异常解锁,使得血液中的大分子物质更易穿越血管壁侵入脑组织。
那么,究竟是什么因素导致这些异常运输通道的开启?研究团队发现,脑血管内皮细胞中的Mfsd2a是维系低水平转胞吞作用的关键分子。它不仅承担着将二十二碳六烯酸(DHA)等有益脂质输送入脑的重任,还能有效抑制非特异性的囊泡运输。在衰老过程中,Mfsd2a的表达水平逐渐走低,而与之相关的另一蛋白质——小窝蛋白-1(Cav-1)所介导的囊泡运输却异常活跃。
为验证这一机制,研究人员借助腺相关病毒技术,在老年小鼠的脑血管内皮细胞中恢复Mfsd2a的表达,或下调Cav-1的表达水平。结果显示,异常的转胞吞现象显著减少,血脑屏障的渗漏状况也得到明显改观。“这充分表明,Mfsd2a的减少并非仅仅是血管衰老的一个伴随现象,而是推动血脑屏障早期渗漏的关键推手。”马寅仲解释道。
那么,Mfsd2a为何会在衰老进程中发生下调?通过系统筛选多种可能影响血脑屏障功能的分泌因子,研究人员锁定了一种名为转化生长因子-β1(TGF-β1)的细胞因子,它能够强力抑制脑血管内皮细胞中Mfsd2a的表达。尽管TGF-β1在发育、组织修复、炎症反应及衰老过程中都扮演着重要的调控角色,但研究显示,随着年龄增长,脑内及血液循环中的TGF-β1水平均呈上升趋势。进一步的机制剖析表明,TGF-β1通过激活脑血管内皮细胞内一连串的信号级联反应,直接抑制了Mfsd2a的基因转录,进而促进了小窝样囊泡的形成以及非特异性物质的跨细胞转运。
后续实验为此提供了有力佐证:在年轻小鼠中提升脑内或循环系统中的TGF-β1水平,能够诱导出类似衰老状态下的血脑屏障变化——Mfsd2a表达下调、脑血管内皮转胞吞增强以及屏障渗漏加剧。反之,在老年小鼠中,特异性敲除脑血管内皮细胞上的Tgfbr2受体,或采用TGF-β受体抑制剂进行短期干预,则能够恢复Mfsd2a的表达、减少异常转胞吞、改善血脑屏障的完整性,甚至在一定程度上优化部分神经行为表现。
该研究提出,衰老相关的血脑屏障破损并非单纯的结构老化,而是一个由全身性衰老信号、脑血管内皮功能失调以及神经血管单元微环境重塑共同驱动的复杂过程。其中,过度升高的TGF-β1通过抑制Mfsd2a,使得原本受到严格制约的脑血管内皮转胞吞通路异常强化,进而加速了衰老早期的血脑屏障渗漏。
“这项发现为理解衰老相关的认知功能衰退、脑小血管病以及血管性认知障碍提供了崭新的机制解释。”马寅仲表示,该研究将系统性衰老信号、神经血管完整性与认知功能下降有机串联,对于以血脑屏障渗漏为核心病理特征的脑小血管病和血管性认知障碍等疾病,具有直接的临床指导价值。
中外科研机构{联合破解抗癌药合成瓶颈 长春质碱产}量提升近千倍
中新社杭州7月17日电(曹丹)要从2000公斤长春花干叶中才能萃取出1克长春碱,这种广泛应用于临床的抗癌药,因天然来源中含量极低,长期以来供应局面始终不稳定。然而,来自浙江大学生物工程研究所的连佳长团队,携手加拿大新布伦瑞克大学的曲洋团队及西湖大学的王雅婕团队,于17日在《科学》杂志上发表一项突破性成果,成功破解了长春碱人工合成中产量受限的难题,使得其直接前体长春质碱在酵母体系中的产量攀升至164.9毫克/升,较以往水平提高了近千倍。
长春碱的体内合成宛如一场跨越细胞多个隔室的精巧“接力赛”。其代谢途径横贯细胞核、内质网、液泡和细胞质等多个功能区域,每一步中间产物都需在不同“车间”间逐站转运。只是,绝大多数中间物往往在转运途中便遭遇降解,难以持久存续。突破性的转机,正源于一次深度跨学科的合作碰撞。连佳长团队与深耕植物生化领域的曲洋团队、专攻蛋白工程的王雅婕团队联手攻坚,发现当名为CAD2的基因被“静默”后,长春碱的产量骤降至原先的十分之一。进一步探究揭示,CAD2所编码的蛋白质——被团队命名为VinBLAST,恰如一座“分子桥梁”,将一度被核膜隔离的两道反应步骤紧密衔接,使中间产物一经合成即可迅速传递。更令人瞩目的是,VinBLAST还能令下游酶的催化效率激增24倍,在双重机制的协同作用下,最终实现产量千倍跃升。
值得注意的是,VinBLAST所作用的代谢节点,正是700余种单萜吲哚生物碱共有的“母核”路径,且该蛋白在植物界表现出极高的保守性,烟草、葡萄等远缘物种中的同源蛋白同样具备效用,这无疑为天然药物的微生物合成送上了一把“万能钥匙”。目前,团队已与相关机构建立合作,正加快推动长春碱及其他生物碱的规模化制备攻关进程。(完)
中国新发现5.2亿年前(微型壳体化石 或代表已知最早)头足动物
国际权威科学期刊《自然》近日刊发一项古生物研究新成果,我国科研人员在陕西省南部距今约5.2亿年的寒武纪早期地层中,发掘出32件微型管状壳体化石,其年代可追溯至寒武纪早期,推测为迄今已知的最原始头足类生物遗存。这些化石个体极小,长度仅数毫米,却保存着一根细长的管状构造,该结构被认为具备维持浮力的功能,恰是壳类头足动物所特有的生理特征。这项发现为探索鱿鱼、章鱼以及鹦鹉螺等软体动物的演化脉络,提供了前所未有的科学视角。
据论文披露,具壳头足动物的典型特征在于其壳体内部存在一系列腔室,腔内通常充满气体或液体,而一根名为“体管”的细长管道贯穿其中,通过调控腔内水体的排出或吸入来实现浮力调节。既有化石证据显示,头足类动物的起源可追溯至约5.6亿至5.2亿年前的寒武纪生命大爆发阶段,然而其祖先谱系的具体面貌,学界至今仍存不少争议。
在此次研究中,论文的共同通讯作者、长安大学教授郭俊锋协同研究团队,对采自陕西省南部寒武纪早期地层的32件微型壳体化石展开细致分析,这些标本的体长介于1.5毫米至4.4毫米之间。借助高精度观察手段,团队在多腔室壳体内识别出一条连贯的管状构造,并据此将其判读为体管结构,从而为化石的生物学属性提供了关键证据。
基于上述形态特征,研究者将这些化石归类为一个全新属种,命名为“始角石”(Eoceras),并推断其极可能属于一种极为原始的头足类生物。从演化链条来看,始角石属或许扮演着承前启后的重要角色,代表了早期具腔室壳体形态与后来拥有完备浮力调控系统的现代头足类群之间的过渡环节,为理解该类生物身体构型的演进提供了难得的实证。
郭俊锋进一步指出,当前所获化石尚未展现出后期头足类所具备的诸多衍生特征,同时软体部分的结构因保存条件所限仍难以还原。因此,未来若能发现更多寒武纪时期的类似化石,或将为厘清头足动物最早期演化路径提供关键线索,并有望揭示其独特壳体构造的起源之谜。
衰老过程中,大脑“防(线”是如何失守的)科技日报记者罗云鹏随着年岁渐长,人们往往察觉到记忆力的衰退、思维速度的迟缓,也更易受到诸如脑小血管病变、认知功能障碍等各类疾病的侵扰。长期以来,科学界始终在追寻一个核心谜题的答案:大脑的衰老,其最初的
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