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衰老过程中，大脑“防（线”是如何失守的）
科技日报记者 罗云鹏
随着年岁渐长，人们往往察觉到记忆力的衰退、思维速度的迟缓，也更易受到诸如脑小血管病变、认知功能障碍等各类疾病的侵扰。长期以来，科学界始终在追寻一个核心谜题的答案：大脑的衰老，其最初的起点究竟藏匿于何处？
近日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所的副研究员方程与马寅仲，携手多家科研机构，在权威期刊《神经元》上刊发了突破性研究成果。研究团队发现，大脑衰老的早期阶段与血脑屏障功能的逐步失守密切相关。他们揭示了驱动血脑屏障渗漏及认知功能减退的关键信号分子——主要促进因子超家族成员2a（Mfsd2a），并阐明了其背后的调控网络，这为探索大脑衰老机制及延缓认知衰退开辟了全新视角。
在大脑与血液循环系统之间，存在着一道极为精密的防护屏障——血脑屏障。它犹如一套严苛的安检体系，精准甄别着进入大脑的物质，同时将潜在的有害成分拒之门外。然而，随着衰老进程的推进，这道屏障的严密性会逐渐下滑。一旦血液中的蛋白质等大分子渗透至脑组织内，便可能触发神经炎症、损伤脑血管，并最终导致认知能力的下降。
过往的普遍认知倾向于认为，血脑屏障的损坏主要源于内皮细胞间紧密连接的断裂，即所谓的“墙缝变宽”现象，且此类损坏通常仅发生于生命的极晚阶段。然而，研究团队通过系统追踪不同年龄段小鼠血脑屏障的通透性变化，揭示了一个新发现：血脑屏障的渗漏并非仅现身于小鼠的超老龄期，而是早在中年阶段就已悄然启动，并随年龄递增而日益加剧。尤为关键的是，这种早期渗漏首先集中出现在海马体等与学习记忆功能紧密相关的脑区。
“这一现象提示我们，衰老大脑的屏障功能衰退或许比我们预想的要来得更为提前。”方程指出，若能精准捕捉这一早期的微妙变化，便有望为延缓大脑衰老及认知退化寻得一个更早的干预切入点。
为了深挖血脑屏障早期渗漏的根源，研究团队着重比对了两种潜在的路径：其一是细胞间隙通路，即传统认知中的紧密连接破坏；其二是跨细胞通路，即物质经由内皮细胞内部的囊泡转运机制穿越血管壁的过程。
“我们的研究发现，在衰老的初始阶段，尽管血脑屏障已显现渗漏迹象，但内皮细胞间的紧密连接架构大体上依然完好。真正率先发生变异的，是脑血管内皮细胞内部的‘货物运输系统’——小窝蛋白相关的转胞吞作用显著增强。”马寅仲阐释道，转胞吞是指物质被内皮细胞膜包裹形成囊泡，从血管一侧运送至另一侧并释放的流程，这相当于细胞内部的一种主动“输送”机制。换言之，衰老早期的血脑屏障并非简单的“墙体破裂”，而更像是内皮细胞内部原本受到严格管控的“运输通道”被异常解锁，使得血液中的大分子物质更易穿越血管壁侵入脑组织。
那么，究竟是什么因素导致这些异常运输通道的开启？研究团队发现，脑血管内皮细胞中的Mfsd2a是维系低水平转胞吞作用的关键分子。它不仅承担着将二十二碳六烯酸（DHA）等有益脂质输送入脑的重任，还能有效抑制非特异性的囊泡运输。在衰老过程中，Mfsd2a的表达水平逐渐走低，而与之相关的另一蛋白质——小窝蛋白-1（Cav-1）所介导的囊泡运输却异常活跃。
为验证这一机制，研究人员借助腺相关病毒技术，在老年小鼠的脑血管内皮细胞中恢复Mfsd2a的表达，或下调Cav-1的表达水平。结果显示，异常的转胞吞现象显著减少，血脑屏障的渗漏状况也得到明显改观。“这充分表明，Mfsd2a的减少并非仅仅是血管衰老的一个伴随现象，而是推动血脑屏障早期渗漏的关键推手。”马寅仲解释道。
那么，Mfsd2a为何会在衰老进程中发生下调？通过系统筛选多种可能影响血脑屏障功能的分泌因子，研究人员锁定了一种名为转化生长因子-β1（TGF-β1）的细胞因子，它能够强力抑制脑血管内皮细胞中Mfsd2a的表达。尽管TGF-β1在发育、组织修复、炎症反应及衰老过程中都扮演着重要的调控角色，但研究显示，随着年龄增长，脑内及血液循环中的TGF-β1水平均呈上升趋势。进一步的机制剖析表明，TGF-β1通过激活脑血管内皮细胞内一连串的信号级联反应，直接抑制了Mfsd2a的基因转录，进而促进了小窝样囊泡的形成以及非特异性物质的跨细胞转运。
后续实验为此提供了有力佐证：在年轻小鼠中提升脑内或循环系统中的TGF-β1水平，能够诱导出类似衰老状态下的血脑屏障变化——Mfsd2a表达下调、脑血管内皮转胞吞增强以及屏障渗漏加剧。反之，在老年小鼠中，特异性敲除脑血管内皮细胞上的Tgfbr2受体，或采用TGF-β受体抑制剂进行短期干预，则能够恢复Mfsd2a的表达、减少异常转胞吞、改善血脑屏障的完整性，甚至在一定程度上优化部分神经行为表现。
该研究提出，衰老相关的血脑屏障破损并非单纯的结构老化，而是一个由全身性衰老信号、脑血管内皮功能失调以及神经血管单元微环境重塑共同驱动的复杂过程。其中，过度升高的TGF-β1通过抑制Mfsd2a，使得原本受到严格制约的脑血管内皮转胞吞通路异常强化，进而加速了衰老早期的血脑屏障渗漏。
“这项发现为理解衰老相关的认知功能衰退、脑小血管病以及血管性认知障碍提供了崭新的机制解释。”马寅仲表示，该研究将系统性衰老信号、神经血管完整性与认知功能下降有机串联，对于以血脑屏障渗漏为核心病理特征的脑小血管病和血管性认知障碍等疾病，具有直接的临床指导价值。
功能特点
你的肌肉里{可能正在长“雪花肥牛”！}
让我们先从一张引人注目的影像对比说起。不妨先做个趣味问答：这两幅图像中，你能看出最关键的不同在何处吗？事实上，这里展示的是一位5l岁男士和另一位53岁男士的CT扫描结果。两位的年纪几乎不相上下，身材也颇为接近——身体质量指数都徘徊在约30，属于肥胖范畴——更重要的是，两人皆有吸烟的嗜好。
然而，命运却给出了截然不同的答案：前者在历经13年的跟踪观察后依然精神矍铄，而后者却在第9个年头不幸离世。这就引出了一个耐人寻味的问题：相近的年龄、雷同的体型、如出一辙的陋习，为何人生的轨迹会分道扬镳？
关键在于一个被许多人忽视的细节——肌肉组织中的脂肪含量。在这两张影像中，红色区域标志着健康致密的肌纤维，而黄色区域则昭示着被脂肪悄然“渗透”甚至“蚕食”的肌组织。A的图像中，鲜红占据绝对主导；而B的影像里，大范围蔓延的黄色清晰可见——这意味着其肌肉内的脂肪积聚已相当严重。
人到中年，许多人体重秤上的数字似乎纹丝不动，但体内却在无声无息地上演着变化：原本紧实的肌肉正在一点点变成“雪花牛肉”般的质地——这在医学领域被称为“脂肪浸润”。你或许会惊讶：人的肌肉中竟也会生成类似牛肉大理石纹般的脂肪纹路？
所谓脂肪浸润，通俗而言，就是本该由肌肉组织充填的区域，被脂肪细胞或脂质分子所取代的现象。这一过程大致可划分为两类：其一为肌间脂肪，即脂肪蓄积于不同肌群之间或肌肉与外部筋膜的交界处，这种变化在肉眼或影像检查中相对易于辨识；其二为肌内脂肪，指微小的脂滴渗入肌纤维内部，这种微观层面的改变往往对肌肉功能的破坏更为直接和严重。
需要指出的是，此现象并不罕见，某种程度上甚至可以说是生命进程中的常见章节。随着年龄增长，活动量下降，某些肌群长期得不到充分运用，肌纤维的质量逐步衰退，脂肪便趁机“攻城略地”。不少过了而立之年的人，在接受腰椎核磁共振检查（特别是在横断面或轴位成像中）时，往往会发现腰椎周边肌肉——尤其是深层稳定肌群——已出现不同程度的脂肪浸润迹象。
那么，这种“雪花化”的肌肉究竟会带来怎样的健康隐患？肌肉堪称人体的“引擎”，凭借收缩与舒张产生力量，不仅支撑我们完成各类动作，还维系着身体姿态与关节的稳固。然而一旦脂肪比例不断攀升，肌肉便难以提供充足的力量与稳定性，其周边的椎体、关节、椎间盘以及纤维环所承受的负荷也将与日俱增。
更为关键的是，肌肉充当着人体最大的代谢与血糖调节枢纽，在热量消耗、体温维持以及预防糖尿病等代谢异常方面扮演着举足轻重的角色。2024年，权威期刊《医学和外科学中的定量成像》刊登了一篇具有里程碑意义的综述文章，明确指出：脂肪浸润的意义远超“体态臃肿”的表象，它实质上是评估机体老化程度、代谢状况乃至预期寿命的重要参考标志。
在初期阶段，脂肪浸润程度较轻时，许多人或许毫无察觉，功能上也不一定立刻亮起红灯。但随着脂肪占比节节攀升——甚至严重到侵占了大量本属于肌纤维的地盘——一系列问题便开始浮出水面：
其一，肌肉力量加速衰退。脂肪毫无收缩功能可言，它的膨胀挤压了肌纤维的生存空间，导致肌肉力量与耐力显著滑落，人容易疲惫不堪，步伐也变得蹒跚不稳。其二，诱发胰岛素抵抗。肌细胞内积压过多的脂质代谢产物，会扰乱胰岛素信号的正常传导，使肌肉难以高效摄取血液中的葡萄糖，这正是2型糖尿病发病的核心机制之一。其三，基础代谢率下降。肌肉本是热量消耗的主力军，被脂肪取而代之之后，安静状态下的能量消耗随之走低，令人更容易发胖，陷入“越胖越弱、越弱越胖”的恶性循环。
这些问题在老年群体中尤为突出。许多长者所面临的已不局限于局部的脂肪浸润，而是整体迈入了肌少症的行列。伴着年岁渐长、基础疾病累积、活动量持续萎缩，全身肌肉量都在无可挽回地流失。肌肉一少，力气便弱了，行走不再稳健，平衡能力下降，关节活动愈发僵硬，跌倒的风险随之水涨船高——对老年人而言，肌肉往往等同于独立生活的能力，直接关系到生活品质，是晚年健康管理中不容忽视的一环。
既然如此，我们该如何筑牢防线、抵御脂肪浸润的侵袭？倘若目前肌肉状况尚属良好，那么眼下的任务便是守住这份“本钱”，延缓衰老进程，阻止脂肪因久坐或年龄增长而悄然渗入。以下几种策略不妨一试：
第一，向“久坐”说不，起身活动筋骨。长时间静坐堪称肌肉退化与脂肪浸润的温床。建议每坐满45至60分钟，便起身进行约一分钟的拉伸、提踵或几下徒手深蹲，让肌肉始终保持代谢活力。
第二，将力量训练纳入日程，切勿只迷恋有氧运动。不少人为了健康而选择散步或慢跑，这对心肺功能固然有益，但于维持肌量而言效果有限。在日常锻炼中，务必加入一些能让肌肉产生“酸胀感”的抗阻练习，未雨绸缪方能防患未然。
第三，均衡膳食，拒绝极端节食。用只吃水煮菜、完全不碰肉与主食的方式减肥，会优先消耗珍贵的肌肉组织，导致日后体重反弹时掉肌肉、长脂肪，反而亲手为脂肪浸润铺平了道路。
若已在检查中发现脂肪浸润的迹象，那么此时的目标则转为“减脂增肌、重塑代谢”：运动方面，抗阻训练应居主导地位——可借助弹力带、哑铃、固定器械或自重深蹲，每周安排两至三次；同时辅以低强度有氧运动，如快走、慢跑或骑行，每次30至40分钟，此举有助于激活线粒体功能、燃烧肌内脂肪、提高胰岛素敏感性。饮食方面，优质蛋白的摄入必须到位——许多脂肪浸润者恰恰是因肉类摄入不足或选材过于油腻所致。每餐应当确保有鸡胸肉、瘦牛肉、鱼虾、蛋类或豆制品等优质蛋白来源，为肌肉修复提供充足原料；与此同时，务必严格管控含糖饮料、糕点和油炸食品，它们只会加速脂肪在肌肉与内脏器官中的堆积。
归根结底，真正能够与脂肪浸润抗衡、与肌少症搏斗、与岁月带来的身体退化周旋的，唯有长期、规律且踏实的肌肉锻炼。我们的身体并不需要像顶级牛排那样的漂亮“雪花”，保持肌肉的活力与强健，才是对生命最负责的承诺。
[1] Nachit, M., Horsmans, Y., Summers, R. M., Leclercq, I. A., & Pickhardt, P. J. (2023b). AI-based CT body composition identifies myosteatosis as key mortality predictor in asymptomatic adults. Radiology, 307(5), e222008. https://doi.org/10.1148/radiol.222008
[2] Garcia-Diez, A. I., Porta-Vilaro, M., Isern-Kebschull, J., Naude, N., Guggenberger, R., Brugnara, L., Milinkovic, A., Bartolome-Solanas, A., Soler-Perromat, J. C., Del Amo, M., Novials, A., & Tomas, X. (2024). Myosteatosis: diagnostic significance and assessment by imaging approaches. Quantitative Imaging in Medicine and Surgery, 14(11), 7937–7957. https://doi.org/10.21037/qims-24-365
解读专家 | 黄涛 北京葆石运动康复诊所 创始人 原北医三院运动医学科康复治疗师
审核丨纪刚 河北医科大学第一医院骨科副主任医师 中国康复医学会再生与康复委员会委员
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